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    棒状细胞因子改善PD-1受体阻滞剂的疗效

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    这些体外研究结果促使我们研究棒状鸡尾酒是否能反映4Gy-RT在改善体内PD-1阻断方面的效果。我们每天给HKP1小鼠鼻内注射棒状鸡尾酒(每只小鼠每只蛋白20 ng)，连续3d(第11-13天)，并联合PD-1抗体(图8a)。值得注意的是，与模拟对照相比，联合PD-1抗体的棒状鸡尾酒治疗可显著控制肿瘤并提高HKP1小鼠的存活率(图8b，c)。与4Gy-RT相似，支气管肺泡灌洗液分析显示，与对照组相比，棒状鸡尾酒治疗组小鼠的肿瘤坏死因子-α、前列腺素E_2和IL-1β水平较低(图8d)。最后，为了确定棒状鸡尾酒和PD-1抗体联合治疗是否能产生持久的抗肿瘤免疫，我们进行了肿瘤再攻击实验。事实上，与对照组相比，存活的小鼠在3-5天内清除了肺部的肿瘤细胞(扩展数据图10e)。总之，这些发现表明，棒状细胞分泌蛋白通过抑制免疫抑制的MDSCs和增强T细胞功能来提高PD-1阻断的疗效。

    ?研究小结?

    在NSCLC模型中，确定了一种特定剂量的RT，当与ICIs联合使用时，该剂量可使肿瘤消退并提高存活率。

    RT的免疫调节作用归因于激活的肺居留Scgb1a1+棒状细胞。值得注意的是，具有棒状细胞特异性突触体相关蛋白23基因敲除的小鼠未能从联合治疗中受益，这表明棒状细胞分泌体起着关键作用。

    我们鉴定了八种棒状细胞分泌蛋白，它们可以抑制免疫抑制的髓样细胞，减少肿瘤前炎症，增强抗肿瘤免疫。值得注意的是，联合治疗后NSCLC患者血浆中棒状细胞分泌组成员CC10水平升高。

    ?讨论?

    我们的观察结果与主流观点一致，即RT联合ICIs可引起抗肿瘤反应。值得注意的是，我们的研究提供了一种机制，通过辐射诱导驻肺的Scgb1a1+棒状细胞分泌增强ICIs对非小细胞肺癌的治疗效果。越来越多的证据表明， 与促癌炎症相关的免疫抑制微环境构成了癌症免疫治疗成功的主要障碍，并提出了以炎症为靶点来提高ICIs疗效的建议。与已报道的棒状细胞在过敏、哮喘和COPD中的抗炎作用一致，我们展示了RT激活的棒状细胞分泌蛋白在非小细胞肺癌中的耐人寻味的作用，它可以对抗多种免疫抑制介质，增强适应性抗肿瘤免疫。从我们的研究中得到的见解在临床翻译中具有显著的潜力。目前，由于特定物种的辐射敏感性和靶区体积的差异，目前缺乏将放射剂量从动物模型转换到人类以及反之亦然的标准。然而，我们的研究表明，未来的人类非小细胞肺癌临床试验应该考虑优化一种能有效介导肺部常驻棒状细胞激活的放射治疗剂量。目前，缺乏在不损害肺上皮完整性的情况下激活棒状细胞的药理学或遗传学方法。证明给予棒状细胞鸡尾酒增强了ICIs的疗效，在开发这些因素作为非小细胞肺癌的治疗方式方面具有巨大的潜力。进一步的研究需要确定能够产生强有力的治疗效果的分泌因子的最佳组成。值得注意的是，SBRT提高了对新辅助SBRT+ICIs治疗有反应的NSCLC患者的CC10水平，这一发现表明，RT诱导的血浆中的棒状细胞分泌因子可能有可能作为对SBRT/ICIs治疗有反应/无反应的非侵入性生物标志物。总之，来自我们研究的见解有可能为未来的临床试验提供指导，使放射和免疫治疗组合的有效性最大化，以提高病理应答率和改善非小细胞肺癌患者的存活率。

    　　


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