第(2/3)页

    在原发性肺（r=0.62–0.79）和BrMs（r=0.64–0.80）中，CD3+T细胞中PD-1、TIM-3和LAG-3表达之间观察到了相对较高的相关性。

    CD3+T细胞中TIM-3+（肺r=0.568，脑r=0.433）和LAG-3+（肺r=0.549，脑r=0.393）的表达与两种组织中的PD-L1相关，尽管BrMs中的相关强度较低。

    PD-L1和PD-1在肺肿瘤中相关（r=0.405，p=0.009），但在BrMs中不相关。

    BrMs中高T细胞TIM-3+（对数秩检验，p=0.041）和LAG-3+（对数秩检验，p=0.035），而不是PD1+也与更长的生存期相关（图3C）。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异（在线补充图6）。

    在BrMs中，与其他组织学相比，具有神经内分泌特征的肿瘤具有更高的肿瘤细胞Ki67和更低的TIM-3（在线补充表3）。诊断时IV期患者原发性肺肿瘤的TIM-3也显著高于早期患者。在组织取样之前接受过任何治疗的BrM组织的CD3（p=0.022）、TIM-3（p=0.003）和LAG-3（p=0.031）也显著降低。

    PD-1在先前治疗的BrMs中数值较高，但未达到统计学意义（p=0.051）。与未接受放疗的BrMs相比，接受放疗的BrMs的PD-L1显著升高（p=0.023），TIM-3显著降低（p=0.044）。

    利用多重直接QIF和空间分辨测量蛋白质标记物，本研究客观描述了肺癌相关BRM和原发肿瘤样本中PD-L1、主要TIL亚群、T细胞活性和共抑制受体PD-1、TIM-3和LAG-3标记物的差异表达。与原发性肺肿瘤相比，BrMs的免疫浸润和T细胞活化显著降低。

    我们没有发现脑肿瘤和肺肿瘤之间PD-L1表达存在显著差异。我们观察到BrMs中所有T细胞亚群（包括调节性T细胞）的水平显著降低，以及T细胞PD-1、TIM-3和LAG-3的水平降低。然而，BrMs中高水平的CD3+TIL与更长的总生存期相关。

    此外，BrMs中高T细胞TIM-3和LAG-3表达与延长生存期相关。本研究是第一次报告与原发性肺肿瘤相关的BrMs中TIL的定量蛋白水平表达、功能特性和临床意义。

    这项研究的回顾性和队列的小样本限制了我们结果的范围。由于相对缺乏肺癌BrM的组织取样，我们纳入了几种肺癌组织学，包括小细胞肺癌。大多数原发性肺癌组织样本来自早期疾病患者，可能部分原因是原发性肺癌与BrM之间存在差异。然而，来自我们的匹配原发性肺肿瘤和BrM患者队列的结果支持本研究的总体结果。此外，在我们的患者队列中，治疗特征各不相同。这个历史队列中的大多数患者没有接受免疫抑制剂阻断，这限制了我们评估免疫标记物对免疫治疗反应的预测价值的能力。

    本研究还依赖于分析肿瘤小片段的TMA。我们已经从每个标本中纳入了至少两到三个样本，尽管这仍然可能无法捕获每个肿瘤的整体空间复杂性。然而，我们的研究组已经广泛使用TMA发表了论文，并显示了与临床病理变量和患者结局的一致性和显著相关性。来自这一单一机构队列的研究结果本质上是探索性的，需要在更大的独立队列中进行验证。

    11月18日，国家反垄断局在国家市场监督管理总局办公大楼正式挂牌。同一天，《国务院反垄断委员会关于原料药领域的反垄断指南》（以下简称《指南》）也在国家市场监督管理总局网站重磅发布。
    第(2/3)页